“转分化、体外培养、重建肝脏功能”

在很多人的认知里，恶性肿瘤是发病率及死亡率最高的。

事实上，肝衰竭与癌症同样“致命”。肝衰竭会导致患者的合成、解毒、排泄和生物转化等功能出现严重障碍或失代偿，是出了名“病死率高，预后差”的疾病。

据相关数据统计，中国约有1.2亿乙肝病毒携带者，预计肝衰竭每年新发病例超50万，急性期肝衰竭病人的28天死亡率高达50%。

与数量庞大的肝衰竭患者相比，能够得到肝移植的患者少之又少。虽然肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段，但供体数量与需求长期处于严重供不应求的状态。

人工肝系统是一种体外肝功能支持系统，常用的治疗模式有血浆置换、血液灌流、胆红素吸附、血液滤过、血浆透析滤过等，分为非生物型和生物型两种。

而当前人工肝的临床应用是非生物型人工肝，用来滤过、吸附和血浆置换血液中的毒素，但无法满足生物合成功能等一些精密功能，急性肝衰竭的死亡率还是难以降低。

图1：生物人工肝技术

（图片来源于网络）

生物型人工肝在效果上、性能上都比较好，简单来说就是使用正常的人肝细胞，借助生物反应器，促进受损肝脏再生修复，性能上更接近人体肝细胞。

由于使用的是患者本人的肝细胞，人体的接受度更高，不用担心会出现免疫排斥反应。相较于其他种子细胞，原代肝细胞在理论上最接近人体肝细胞。

据悉，此次获批临床的血浆生物净化柱是生物人工肝系统的核心组件，使用细胞转分化技术，导入三个肝脏相关的转录因子，将人的成纤维细胞直接转分化为hiHep细胞（肝样细胞），hiHep细胞与人血浆进行物质交换，进而净化患者的血浆，获得有效治疗。

图2：血浆生物净化柱获批临床许可

（图片来源于国家药品监督管理局药品审评中心）

而这项“肝样细胞”体外培养技术是来自于中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的惠利健教授团队，惠利健也是微知卓的创始人之一。

这项技术首次成功将人成纤维细胞转分化为具有功能的肝实质细胞，该细胞可以在肝脏中增殖，并重建肝脏功能，把真正实现生物人工肝系统的临床应用及产业化提入日程。

该研究成果先后在Nature、CellStemCell等期刊发表，并获得了年“中国科学十大进展”。

壹专利中也查到了相关技术，这个新的制备肝实质细胞方法，通过在细胞中过表达若干个转录因子，将已经分化的体细胞在体外诱导成了具有功能的肝实质细胞，细胞具有典型的上皮细胞形态，表达肝脏基因，并获得了多种肝实质细胞的功能。

图3：“一种新的制备肝实质细胞的方法”

专利说明书附图页面

“人工肝研究，全国都在‘肝’”

随着中国肝衰竭患者人数的增加，国内人工肝研究的进度也在加快，生物型人工肝仍然是众多科研机构和公司持续攻克的难题。

前段时间，医院肝胆疾病研究院叶啟发教授团队，开发“天然高分子生物肝支持系统的临床应用”项目，获得了第九届“创青春”中国青年创新创业大赛金奖。

从小龙虾壳中提取的甲壳素，用于血液灌流吸附材料清除血氨，缓解肝性脑病患者的病情。

血液灌流是通过体外吸附系统直接清除血液中的毒素和致病因子，是人工肝系统常用的治疗模式。

甲壳素是重要的海洋天然高分子资源，具有良好的生物相容性、生物活性和生物可降解性，并且对血液各成分无副作用，对胆红素、乳酸盐、胆汁酸、胆固醇、尿酸、肌酐等具有良好的清除作用。

图4：“一种甲壳素纳米纤维多孔复合微球血氨吸附剂、

其制备方法及应用”

专利说明书附图

此外，国内著名专业研究生物人工肝技术公司——武汉仝干医疗科技股份有限公司（简称仝干医科），将自研的HepAssis2生物人工肝系统向产业化推进，此系统是用来替代或支持肝脏功能的体外血液净化设备，目前已经完成人体临床试验。

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此次生物人工肝产品获批临床，让我们看到了肝衰竭患者的希望，这足以证明生物型人工肝研究在不断地改正缺陷，虽然体外培养细胞替代自然肝脏的能力有限，而且受肝细胞培养技术、大规模生产、保存和运输的生物材料限制。但可以相信这些难题都在被逐一攻破，未来肝衰竭的死亡率会在人工肝的科技进步中不断降低。