成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的体外生命支持
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摘要
体外生命支持(ECLS)可支持急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者的气体交换。在ECLS过程中，通过导管将静脉血从中心静脉引出，通过允许氧气和CO2扩散的膜氧合器氧合后泵出，再通过导管返回到中心静脉，使用了两种相关的ECLS形式。严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者可考虑采用静脉-静脉体外膜氧合模式(VV-ECMO)，这种方法是利用高血流率进行氧合和清除CO2，而最常规的机械通气方案以及包括俯卧位通气在内的辅助疗法均不能充分维持患者的氧合或通气。体外CO2清除(ECCO2R)只需要低血流量、更细的导管即可，并且提供了更高的CO2清除率(约占CO2总产量的20-70%)，缺点是改善氧合效果较差。在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中采用ECCO2R技术的基本原理是通过减少潮气量、呼吸频率、平台压、驱动压和呼吸机产生的机械功率，从而达到肺保护性通气目的。本文综述了ECLS相关的生理学概念，以及支持ECMO和ECCO2R治疗ARDS的理论基础和证据。它还回顾了ECCO2R的并发症、局限性，以及体外生命支持(ECLS)治疗患者时可能出现的伦理困境。最后讨论了该技术未来的关键研究问题和挑战。
介绍
在一项对50个国家、个ICU进行的前瞻性国际研究中，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)占重症监护病房(ICU)总住院人数的10.4%。在过去的二十年里，急性呼吸窘迫综合征的住院死亡率仍然很高，约为40%。尽管强有力的实验和临床证据表明肺保护通气改善了ARDS患者的预后，但肺保护通气策略仍未得到充分利用。
体外生命支持(ECLS)的最终目的是保护受损的肺，并改善氧合，越来越多的ARDS重症患者采用体外生命支持(ECLS)。支持治疗的进步、技术的创新和最新临床试验的成果有助于改善ARDS重症患者的预后，并重新燃起人们对ECLS的用途及适用范围的兴趣。
本文综述了一些与ECLS相关的生理学概念，以及支持ECLS治疗ARDS的两种主要技术的理论基础和依据，包括体外膜肺氧合(ECMO)和体外CO2清除(ECCO2R)。我们还强调了在采用ECLS治疗患者时可能出现的并发症、局限性和伦理困境的证据。最后，我们讨论了该技术未来的关键研究问题和挑战。
什么是体外生命支持?它如何提供气体交换?
体外生命支持
膜式氧合器是一种人造“器官”，其设计目的是通过提供O2和清除血液中的CO2来替代肺的气体交换功能。全血流量的VV-ECMO、双腔颈内静脉插管的VV-ECMO和ECCO2R是ECLS治疗重症ARDS的模式(图1)。
全流量VV-ECMO期间，静脉血通常通过股静脉从下腔静脉抽出，经膜式氧合器后再注入颈内静脉(Vf-VjECMO)或对侧股静脉(Vf-VfECMO)。高血流量(通常为4-8L/min)以及血血液与流经肺膜纤维的气流量相互扩散提供了氧气，并直接清除血液中的CO2，因此允许较低强度的机械通气。
双腔颈内静脉VV-ECMO最初被认为是有前途的唯一颈内静脉插管。然而，ECMO血流速度(QECMO)受限于共享导管直径，其有效性非常依赖于再灌注端口的最佳位置，以便氧合血流向三尖瓣，限制了其在一些ARDS急性期患者中的使用。最近的一份大型国际报告表明，只有7%的患者将双腔颈内静脉VV-ECMO作为首选的ECLS方法。
氧合作用
理解气体交换的生理决定因素对ECMO的最佳应用至关重要。血液中的氧含量决定于血红蛋白水平、氧分压(PO2)、氧-血红蛋白解离曲线，而溶氧量的影响较小。这意味着提供充分氧合(如果需要)所需的最小血流量是4+L/min。
ECMO血流速度(QECMO)与氧转移呈线性关系，因此使用大管径引流套管(23-29Fr)可提供充分的氧合支持。流出的静脉血氧饱和度(即氧合前氧饱和度)是决定ECMO期间氧转移的第二个主要因素。它受到再循环的影响(即重新输注的氧合血液在流经肺循环之前被导管抽出)。通过选择两个导管口之间有足够距离的股静脉-颈静脉插管，或者采用适当位置的双腔颈静脉插管，可以最大限度地减少再循环。血液携氧能力很大程度上取决于膜式氧合器的大小和性质、ECMO血流速度(QECMO),以及流入氧合器的血流量与输送到膜式肺的气流量(通气量)之间的氧分压差，通常为氧气或氧气空气混合。
因为从膜氧合器返回到右心房的血液(含氧高)与剩余的自体静脉回心血量混合，当自体肺气体交换充分受损、ECMO恒定血流速时，心输出量的增加将导致全身动脉氧合降低。一项对接受Vf-VjECMO（股静脉-颈内静脉）治疗的10名严重ARDS患者进行的生理学研究表明，ECMO血流速度(QECMO)/心输出率≥60%与充分的氧合和氧输送有关。影响全身氧合的其他因素包括肺内分流、肺内氧含量、肺膜氧含量和总耗氧量之间复杂的相互作用。
CO2清除
在任何给定的血流量下，CO2的清除比氧合更高效。生理水平时，一定体积的血液内CO2含量显著高于氧含量，因此，在一定的ECMO流速下，与可提供的耗氧量百分比相比，可清除患者更大百分比的CO2。此外，CO2比O2更易溶解，这使其能更高效地扩散到膜肺式氧合循环。为了了解现有ECCO2R设备的性能，重要的是要明白CO2的清除将随着血液内CO2含量、静脉CO2分压(PvCO2)、人工肺表面积的增加以及膜式人工肺的通气量和血流的增加而增加，尽管两者都有天花板效应。1–3L/min的血流速率足以完全消除大多数患者产生的CO2，但不能满足患者的耗氧量。在给定肺膜大小和血流速率下，随着通气量的增大，CO2清除率提高，达到10-12L/min;高PaCO2会增加CO2向膜外扩散的梯度;而人工酸化血液可以增加膜中可利用的CO2量。
ARDS患者采用ECLS治疗的基本原理和潜在适应症
以往ECMO仅限于治疗死于难治性低氧血症的患者；但近年来已成为ICU病房中ARDS重症患者的标准治疗方法。ECMO除了能够抢救对标准治疗无效、重度气体交换障碍的患者外，采用ECMO挽救严重ARDS伴有急性肺损伤[EOLIA]患者的试验强烈表明ECMO的主要好处是改善呼吸机引起的肺损伤(VILI)。参加EOLIA试验的患者中因严重呼吸性酸中毒(动脉pH值7.25且PaCO2≥60mmhg超过6h)的患者受益大于单纯严重低氧血症的患者，这可能是由于潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、平台压(Pplat)、驱动压(?P)和机械功率的降低减少了呼吸机所致的肺损伤(VILI)。
ECMO有许多有益的影响。它可以改善低氧血症以减少组织缺氧，从而降低器官功能障碍，包括神经认知后遗症。ECMO可以改善呼吸性酸中毒和降低右心室后负荷，从而增加心输出量。此外，ECMO可以通过提高血气减少横膈肌损伤，从而降低呼吸驱动力。有报道称，在使用ECLS作为肺移植的过度手段时，可以让患者保持自主活动，但目前尚不清楚这种策略对ARDS患者是否有益。如果采用这种策略，则需要密切监测呼吸驱动以防止由于患者呼吸用力造成的额外肺损伤。
理想情况下，在对严重ARDS进行了有效的常规治疗(包括肺保护性机械通气和俯卧位通气)且失败后，ECMO可应用于符合EOLIA标准(表1和2)的患者。不太常见的情况是，当患者情况太不稳定而不能俯卧时，或者当这是唯一方便从无法应用循证常规疗法的非专业中心安全地运送病人的方法时，可以采用ECMO挽救患者。最后，当发生严重右心衰竭或其他严重失代偿时，应尽可能避免使用ECMO，即所谓的挽救ECMO(在EOLIA中称为“挽救”)，因为它与较高的死亡率有关。
ARDS中应用ECCO2R的基本原理和潜在适应症
当ECLS应用于相对低流速的血流(如-mL/min)时，它可以有效地清除CO2(约占二CO2总产量的20-70%)，但对氧合作用的影响并不明显。在这种情况下，这项技术被称为体外CO2清除(ECCO2R)。在ARDS中使用ECCO的基本原理是通过ECCO2R促进肺保护性通气，从而降低潮气量(VT)、呼吸频率(RR)、平台压(Pplat)、驱动压(?P)和机械功率。肺保护的程度取决于该设备可清除的CO2量。目前在研究之外支持ECCO2R用于ARDS的证据有限。
重症ARDS使用VV?ECMO的现有证据
年，首次成功将ECMO应用于ARDS患者；年，由于两个不相关的事件，ECMO获得了发展势头:(1)甲型H1N1流感大流行，其中来自法国、意大利、英国、澳大利亚和新西兰的国际观察组报告了应用ECMO治疗重症ARDS患者令人意外的低死亡率(21-36%)；(2)年发表了在英国进行的CESAR试验，该试验比较了转移到具有ECMO能力的一个中心的策略与患者在指定治疗中心接受常规治疗的策略(表2)。随机分配到ECMO组的90名患者的主要复合终点（6个月时死亡或严重残疾）的发生率显著低于常规治疗组（37％对53％，P=0.03）。然而，这项研究有许多技术上的问题。例如，许多随机分配到ECMO组的患者没有接受ECMO治疗(按设计)，并且对照组没有强制进行肺保护性通气。
最近多中心、国际的EOLIA试验帮助定义了ECMO在治严重ARDS中的作用和安全性，尽管事实上ECMO并没有“公认的积极作用”。符合纳入标准(表2)的患者被随机分配到标准治疗组(n=)（包括肺保护性通气），或ECMO组(n=)，ECMO组采用降低呼吸机压力、容量和呼吸频率的指定治疗方案。90%的标准治疗组患者和66%的ECMO患者在治疗过程中接受了俯卧位通气。交叉治疗(即标准治疗组患者接受ECMO治疗)仅限于严重低氧血症或血流动力学不稳定的患者。试验因无效而提前停止;60天死亡率有11%不显著的绝对风险差(p=0.)。接受ECMO治疗患者的心脏衰竭、肾功能衰竭和透析需要显著减少。两组的出血性中风发生率相似。
在EOLIA发表后，Goligher等人采用贝叶斯方法重新分析了试验结果，即使采用了强烈怀疑的先验分布，它也表明了采用ECMO治疗生存获益的高可能性。CESAR和EOLIA两试验的个体患者数据meta分析共纳入例患者，显示VV-ECMO组90天死亡率明显低于对照组(36%vs48%;相对风险（RR）0.75,95%CI0.60-0.94;p=0.;I2=0%)。随机分配到ECMO组的患者离开ICU后存活的时间更长，且没有呼吸、心血管、泌尿和神经系统的功能衰竭。
EOLIA试验，事后贝叶斯分析，以及系统回顾和meta分析都一致支持在专业中心治疗的严重ARDS成人患者使用VV-ECMO。正如针对贝叶斯分析的社评中所提到的，已经不再是这样的怀疑：“ECMO有用吗？因为这个问题似乎已经有了答案，但是ECMO的工作有多少，在谁身上，以什么为代价？”.
传染病爆发期间的ECMO
ECMO在之前的呼吸道病毒爆发中发挥了重要作用。在一项非随机研究中，与匹配的非ECMO转诊患者相比，转移到ECMO中心的患者住院死亡率更低。同样，对35例中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)患者合并难治性呼吸衰竭的回顾性图表总结表明，17名接受ECMO治疗的患者其住院死亡率低于接受常规氧疗的患者。由于资源和人力的限制，ECMO不能轻易被此类疫情广泛应用。在ECMO之前，广泛应用、行之有效的常规治疗方法(即保护性机械通气和俯卧位通气)，以及严格选择最有可能受益的患者都非常关键，因为如果大量患者需要ECMO，任何卫生系统都可能迅速不堪重负。最近的一项研究报告了83名患者的结果，他们年龄在70岁以下，符合EOLIA试验标准，并且接受了ECMO治疗与OVID-19相关的严重ARDS。与大流行早期的结果相反，ECMO治疗的新冠肺炎患者预后不佳，ECMO启动后60天的估计死亡概率为31%(95%可信区间22-42%)。这些结果类似于EOLIA试验(第60天为35%)和大型前瞻性LIFEGARD登记处(第天为39%)。一项大规模注册研究(n=)发现，预计累计住院死亡率为37.4%(95%可信区间34.4-40.4)，这是对筛选出的COVID-19患者使用ECMO的初步支持。最近的一项研究发现，一组与covid-19相关的ARDS患者，，其特征为呼吸系统静态顺应性低，d-二聚体浓度高，与其他患者相比死亡率显著增加(56%比28%)。这些患者可能会被考虑更广泛地使用ECMO。
ARDS轻中度情况下的ECCO2R
对超保护通气的潜在益处的研究重新引起了对ECCO2R的兴趣。近年来，这项技术得到了显著的改进，使用了更多的生物相容性电路，使用直径更接近透析导管而非ECMO套管的双腔肝素涂层导管，以及在超声引导下的导管置入。
ECCO2R可降低潮气量(VT)、平台压(Pplat)、驱动压(?P)、平均每分通气量，从而增强保护性或超保护性肺通气作用。增加呼气末正压(PEEP)以抵消潮气量减少导致的肺泡塌陷似乎是可取的。在这种情况下，ECCO2R可能与全身和肺部炎症介质的显著减少有关。超保护性肺通气联合体外CO2清除策略(SUPERNOVA)的初步研究纳入了23个icu、95例中重度ARDS患者。ECCO2R可以通过降低平台压(Pplat)(27-24cmH2O)、潮气量(VT)(6-4mL/kg)、呼吸频率（RR）(28-24次/min)和每分通气量(10-6L/min)，从而显著降低机械功率。尽管每分通气量显著减少，但pH仍维持在7.3以上,PaCO2较基线增加20%。然而，这种策略可能不会使所有患者平等受益，因为ECCO2R对肺通气保护的作用会随着肺泡死腔分数的增加、呼吸系统顺应性的降低和设备性能的提高而增加。因此，这些患者应优先纳入随机对照试验，并且应解决高达40%患者中出现的严重低氧血症问题。低氧血症可继发于平均气道压降低，通气/血流比值降低，或由于肺呼吸商下降和自体肺通气不足导致的肺泡氧分压降低。
CO2清除性能以及与设备相关的不良反应在现有不同的ECCO2R设备中有所不同。SUPERNOVA试验的初步研究使用了三种不同的设备。研究结果表明，两种高血流量(-mL/min)设备的肺膜凝血发生率较低(14%)，而低血流量设备(-mL/min)的不良反应发生率明显较高，尽管三种设备采用了类似的抗凝方案。虽然在理论上很有吸引力，但超保护性肺通气联合ECCO2R的策略对结果的影响尚不清楚，只有生理学概念验证和可行性研究支持这个策略时才有可实施性；关于这个策略的随机对照试验目前正在研究中(表2)。有趣的是，XTRAVENT研究中，中度ARDS患者使用了无泵动静脉体外CO2清除系统，观察到干预组(40名患者，用3mL/kg预测体重（PBW）控制通气和ECCO2R辅助通气)和对照组(39名患者用6mL/kgPBW控制通气)两组之间的死亡率相似。值得注意的是，一项事后分析结果表明，动脉氧分压（PaO2）与吸入氧浓度（FiO2）之比＜mmHg的治疗组比对照组更早撤机。
VV?ECMO期间的具体管理
ECMO的主要目标是提供足够的气体交换，同时最大限度地减少呼吸机相关肺损伤（VILI）。在ARDS的急性期，选用大静脉引流套管是决定ECMO高血流速度(4L/min)的先决条件，可以保证在进行“超保护性肺通气”的同时实现足够的氧合。机械通气的强度应该降低多少，以及我们是否应该保持肺开放以避免完全肺塌陷，这仍然是一个有争议的问题。一项回顾性研究显示，在ECMO期间，一定程度的控制通气，同时维持呼气末正压≥10cmH2O，可以提高生存率。另一方面，通过较低的驱动压能更大程度地降低机械通气强度，从而降低死亡率；动物模型试验表明，接近无呼吸通气可减少肺损伤的组织学改变。同样，通过降低呼吸频率(10–15次/min)以降低机械功率似乎是可行的，尽管在大多数ARDS患者中，只有通过深度镇静和神经肌肉阻滞下才能达到这一效果。随着患者病情的加重，这种策略可能不太合适，因为它可能会延迟身体和认知的康复。未来的试验应该在严重ARDS患者使用ECMO期间评估这些策略。目前已经采用一些技术用于优化肺复张，同时在ECMO期间使肺损伤最小化。首先，在ECMO期间采用测量跨肺压或电阻抗断层扫描(EIT)使呼气末正压（PEEP）个体化，这似乎是有希望的。其次，目前一些中心在ECMO期间采用俯卧位通气，目的是减少呼吸机相关肺损伤（VILI）。最近两个关于严重ARDS患者的回顾性系列研究证实了在使用ECMO期间进行俯卧位通气可以提高ECMO的脱机率和生存率。然而，在推荐这种常规做法之前，需要进行ECMO期间俯卧位的随机对照试验。最后，压力控制通气的使用可以通过观察ECMO期间潮气量（VT）的增加，方便地检测患者的恢复情况。
当患者病情稳定后，通过引入自主呼吸活动来防止膈肌萎缩可能是可取的。然而，即使在严重ARDS的康复阶段，患者的呼吸驱动力仍可能高或者过高，这可以通过增加膜肺氧合器通气流量来控制，从而降低PaCO2；这种操作的有效性可以通过测量病人的吸气努力和呼吸功来评估。ECMO结合呼吸驱动监测的通气策略值得研究。接受ECMO治疗的患者也可以从镇静使用减少和早期康复中获益，并且有回顾性研究发现，即使对于病情非常严重的患者，ECMO期间的康复(包括自主活动)是可行和安全的。
VV-ECMO期间可能会出现严重的低氧血症。这种情况需要采取多步方法，首先要进行完整的回路检查，然后确保套管的位置合适，最大程度地减少血液再循环，并优化ECMO血流量与心输出量的比率；同时采取亚低温治疗以降低组织氧利用(对心输出量有抑制作用)。临床中短效β受体阻滞剂已用于治疗难治性低氧血症，它可以降低体外血流与全身血流的比率(QE:QS)，从而改善动脉血氧合，但同时会降低心输出量，因此对组织氧输送有整体可变影响，所以如果不能直接测量氧输送，应谨慎使用短效β受体阻滞剂，尤其是在支持这种方法的数据非常有限的情况时。红细胞压积可以通过氧气输送最大化来补充。然而，这些患者的最佳输血阈值尚未确定，而且输血与ARDS的不良预后有关。ECMO期间，俯卧位通气(PP)也可通过增加肺依赖区通气不良区域的比例而提高疗效。这这种干预措施的风险收益比需要进一步的数据才能更好地理解。
ECMO撤机通常在机械通气撤机之前进行，应在自体肺功能充分恢复，允许足够的氧合和安全(或保护性)机械通气设置时进行测试(例如，呼吸机吸入氧浓度分数（FiO2）≤60%，通气流量8L/min，潮气量（VT）≥4.5ml/kgPBW，平台压（Pplat）≤24cmH2O或驱动压（?P）≤14cmH2O)，并包括关闭扫气的常规检测。图2提出了一个详细的ECMO撤机操作守则。根据EOLIA试验，目前ECMO安全拔管的撤机成功标准为:PaO2≥60mmHg，SaO2≥90%，FiO2≤60%；PaCO2≤50mmHg或pH≥7.36，呼吸频率≤28/min；pplat≤28cmH2O；没有急性肺源性心脏病的迹象。
表面肝素涂层和ECMO高血流量的VV-ECMO现代化管理可以显著减少全身抗凝作用。通常使用普通肝素(维持APtt于40–55s)或抗xa活性(0.2-0.3IU/mL)。然而，当全身炎症反应综合征或与血管损伤有关的感染，如新冠肺炎（covid-19）相关的ARDS中，这些指标可能需要上调修正，尽管这方面的数据尚不清楚。
为了减少体外生命支持治疗（ECLS）相关的并发症，日常密切监测是必须的，并且需要强化教育和培训（图3）。虽然在EOLIA试验中相对少见，但颅内出血与不良预后相关。ECLS启动后，CO2减少的速度与神经系统并发症的发展有关，通过膜氧合器的通气流量需调整，以避免大多数患者在ECMO启动的前24小时内PaCO2下降超过20mmHg/h。同样，血液、泵和回路的人工表面和膜肺之间的相互作用会造成血液损伤，激活凝血和纤溶途径，从而增加炎症反应。每日监测血小板计数、纤维蛋白原、抗凝水平和其他参数的目的是识别并发症的发生，如凝血、出血和溶血，以及改变部分电路的需要。此外，低流量ECMO或ECCO2R更易导致血栓和溶血。凝血风险与设备的类型、体外血流量和套管直径的大小直接相关。最后，因为患者通常伴随危重病、导管留置和长期住院，ECLS人群可能特别容易发生院内感染。由于体外循环中抗菌剂的药代动力学发生变化，ECLS期间的感染管理更具挑战性。
ECMO活动组织,远期疗效和伦理问题
国际ELSO登记处的一份分析报告指出，在ECMO治疗的新生儿和成人中，每年ECMO高使用量与病例组合方法调整后的死亡率较低之间存在关联。一个国际专家组的立场文件主张在一个ECMO转诊中心周围建立一个区域和跨区域的ECMO医院网络，配有一个可移动的ECMO装置，以收治最严重的病人。
接受ECMO支持治疗的患者通常ICU住院时间会延长，这可能导致肺功能、生活质量和心理状态恶化。然而，ECMO治疗ARDS的远期预后尚未得到充分评估。CESAR试验表明，与接受常规治疗的ARDS患者相比，接受ECMO治疗的患者和12例甲型H1N1流感患者，他们具有相当或更好的健康相关生活质量（HRQL)）。84名6个月幸存者报告了持续的身体和情感方面的困难，焦虑、抑郁或创伤后应激综合症发病率分别增加了34%、25%和16%。
VV-ECMO可能与复杂的伦理困境有关，特别是在患者不可能完全恢复到常规机械通气，并且不是肺移植的候选对象的情况时。在这些情况下，关于ECMO继续使用或撤机的标准并没有严格制定，而且在医护人员、ECMO中心和国家之间可能有所不同。在最近一项对来自6大洲39个国家的名医生的调查中，病人或代理人的意愿是否已知、患者的意识水平以及认为临床治疗“无效”这些因素极大地影响了ECMO继续使用或撤机的决定。采用生存预测模型评估ECMO的潜在益处和风险，并在ECMO的益处和局限性的基础上改善医生-病人/代理人之间的沟通是至关重要的。建议与患者和家属共同决定ECMO是否继续使用或撤机。
未来的挑战:研究议程
EOLIA试验历时5.5年，共招募了名患者。考虑到组织方面的障碍，进行一项比较ECMO和常规机械通气管理的新随机对照试验似乎不太可能。现在的主要问题是:“如何提供更好的ECMO治疗?”ECMO期间机械通气的管理需要进一步的研究。目前仍需要研究调查这些策略的影响，如更大降低机械通气强度、频繁使用俯卧位通气、密切控制呼吸驱动以及ECMO无创机械通气等策略。我们还需要做更多的工作来减轻ECCO2R引起的凝血和相关出血的负担，这对ECCO2R尤其重要。这包括改进生物相容性材料以减少出血性或血栓性不良事件;这包括泵技术方面的工作，最大限度地减少剪切应力和溶血，尤其是在低流量时。除了安全性，超保护性通气的获益程度仍有待证实，临床迫切需要大型临床试验来研究ECCO2R对ARDS预后的影响(表2)。此外，未来的研究应集中于选择最有可能从体外支持治疗获益的患者。未来应着重研究网络，如国际ECMO网络(ECMONet;(
